El juego cuenta como protagonistas a Ratchet, Clank así como al capitán Quark y el Doctor Nefarious. El punto de partida se sitúa cuando el Doctor Nefarious, uno de los principales antagonistas en la saga, traza un maligno plan para acabar con Ratchet y Clank de una vez y por todas. Sin embargo, su plan tiene inesperadas consecuencias, obligando a Ratchet, Clank, Quark y Nefarious a colaborar para poder escapar de una misteriosa máquina denominada Recolector de Criaturas.